士泽生物创始人李翔：开发治疗神经系统疾病的iPSC细胞药物，源于团队10余年的干细胞研究积淀丨峰客创见
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导读：理论上iPSC能够分化为人体300多种不同细胞类型，目前iPSC分化成免疫细胞（iNK）、多巴胺能神经前体细胞（iDOPA）、心肌细胞（iCM)、β细胞、眼部特定细胞（如RPE细胞）的前期研究较为扎实、临床应用前景相对明朗，有望用于治疗恶性肿瘤、帕金森病、心力衰竭、糖尿病、黄斑退化等难治性疾病。
士泽生物创始人李翔博士做客《峰客访谈》
多能干细胞（Pluripotent Stem Cells,PSC）是一种可在体外无限扩增，自我更新，并能分化为所有三个胚层的细胞，这两个特性使其成为细胞疗法最适合的细胞来源，包括胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells,ESC）和诱导性多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cells,iPSC）。
iPSC技术于2006年由日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）报道并因此获得2012年的诺贝尔生理学或医学奖。iPSC在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面与胚胎干细胞相似，同时又避开了胚胎干细胞的伦理问题。
2021年，专注多能干细胞创新药研发的士泽生物医药（苏州）有限公司（下简称“士泽生物”）正式对外宣布已先后获得数千万级天使轮融资和近亿级Pre-A轮融资，投资方包括专注生物医药领域的著名专业投资机构启明创投、礼来亚洲基金等，此次融资资金已经相继用于士泽生物研发中心落地，支持团队组建到位等，并将加速推进关键管线的研发。
近日，医麦客《峰客访谈》实地采访了士泽生物创始人李翔博士，李翔博士和团队成员出自具有国际影响力的权威实验室和国际领军干细胞上市公司，在各个关键环节上都有重要的积淀，不仅有学术界科学研究背景，更有产业界经验。
士泽生物创始人李翔博士
本次访谈内容围绕iPSC技术临床应用的方向和挑战；iPSC技术衍生的细胞疗法行业发展概况；iPSC技术细胞疗法治疗帕金森病的原理与前景；士泽生物的研发管线进展；《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见等话题。
士泽生物背景
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士泽生物创始人李翔，专注于干细胞与再生医学领域的前沿科学研究和产业化十余年。
李翔博士毕业于北京大学生命科学学院，博士师从干细胞重编程的国际权威科学家邓宏魁教授；毕业后赴美国威斯康星大学麦迪逊分校进行博士后研究，博士后师从干细胞向神经亚型分化领域的权威专家Suchun Zhang教授；后任美国帕金森病基金会研究员、专攻应用干细胞分化的多巴胺能神经元治疗帕金森病。
在国内外干细胞权威科研机构充分积淀后，李翔从学术界投身产业界，受邀加入美国Sana Biotechnology公司任高级研究员，亲历了Sana从初创公司起步后的迅猛发展（首轮融资打破全球细胞治疗领域融资纪录，2018年以来美国十大生物科技上市公司）；归国后加入国内创新药上市公司，担任干细胞创新药产品研发负责人兼技术总负责人。
2021年，李翔带头创立了士泽生物医药有限公司，已组建完成了近40人的全职专业团队，核心团队是来自于北京大学、清华大学、加州大学等海内外著名高校和研究机构的科学与产业专家，长期深耕于干细胞与再生医学及基因编辑领域，行业平均从业年限超过10年。
iPSC衍生的细胞治疗行业进展
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在药物研发方向，iPSC衍生的细胞疗法已成为研究热潮。
李翔介绍，理论上iPSC能够分化为人体300多种不同细胞类型，目前iPSC分化成免疫细胞（iNK）、多巴胺能神经前体细胞（iDOPA）、心肌细胞（iCM)、β细胞、眼部特定细胞（如RPE细胞）的前期研究较为扎实、临床应用前景相对明朗，有望用于治疗恶性肿瘤、帕金森病、心力衰竭、糖尿病、黄斑退化等难治性疾病。
目前，国际上开发iPSC衍生细胞疗法产品的代表公司有Fate Therapeutics、Sana Biotechnology、BlueRock Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals、Heartseed、Century therapeutics等。
Fate Therapeutics公司的iNK细胞疗法（iPSC分化的NK细胞疗法）FT516是全球首个获得美国FDA批准进行临床试验的iPSC衍生细胞疗法（于2019年2月批准），目前FT516的１期临床试验中期结果已经公布。
此外，Fate公司iPSC来源的同种异体CAR-T细胞疗法FT819IND已于2020年7月9日获得美国FDA的IND申请，用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤，目前首位患者已经开始接受治疗。
2021年3月，美国公司Vertex Pharmaceuticals公布，已开始针对1型糖尿病患者进行糖尿病干细胞衍生疗法VX-880实验性治疗的早期临床试验。
日本Heartseed公司iPSC衍生的心肌细胞药物HS-001，用于治疗心力衰竭(HF)，I/II期临床试验（LAPIS研究）正在进行安全性和有效性的概念验证确认。
而BlueRock Therapeutics公司在2021年6月的1期临床试验中，首次成功地将多能干细胞生成的多巴胺能神经元DA01移植给一名帕金森病患者。
iPSC技术治疗帕金森病的原理和前景
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帕金森病(Parkinson's Disease，PD）是最常见的神经退行性运动障碍，它是由大脑中的神经细胞损伤引起的，导致大脑中的关键神经递质——多巴胺水平下降。
帕金森病通常开始表现为单手震颤，其他症状包括肌肉僵硬、痉挛和运动障碍（面部、手臂、腿部或躯干的不自主扭曲运动）。帕金森病已经影响全球超过数百万人。在诊疗上，常用多巴胺替代品减轻疾病症状，如左旋多巴（levodopa）。
“细胞治疗帕金森病有望对现有的治疗手段将产生一定的颠覆作用。”李翔陈述，传统药物或治疗手段不能在大脑内再生神经元，而通过干细胞在体外大量再生健康的多巴胺能神经元，进行细胞替代性移植治疗，可能能够逆转疾病的发生过程。
2021年6月8日，拜耳公司（Bayer）宣布，旗下BlueRock Therapeutics公司在1期临床试验中，成功地将多能干细胞生成的多巴胺能神经元DA01首次移植给一名帕金森病患者。2021年7月19日，BlueRock公司的DA01项目获得美国FDA的快速通道资格认定。
李翔感到BlueRock作为国际标杆性企业，其DA01项目进入临床并获得美国FDA的快速通道资格认定，对于士泽生物的优势核心管线、甚至整个行业而言是一种激励。“一款候选药物最后能够进入临床一定不是一蹴而就的，而是在过去很多年的积淀中产生的，所以整个的成药环节需要静下心来，非常勤勤恳恳扎扎实实地把它做到位。”
士泽生物差异化的核心竞争力是什么？
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当前，中国还没有一款iPSC来源的细胞治疗产品进入注册临床试验阶段。
“任何一家公司的长期价值体现在它的长期追求上，我们核心的价值观是以患者需求为中心。”士泽生物的一号产品线是用于治疗帕金森病的iPSC来源的细胞药物。
李翔认为对于任何一个初创公司而言，它的核心资产是团队。士泽生物目前已拥有包括核心成员在内的近40人专职研发团队，核心团队在干细胞和基因编辑领域的平均从业年限超过10年。
另外，士泽生物以iPSC、CRISPR-Cas9基因编辑为基础技术平台；干细胞与再生医学、基因编辑工具集、移植免疫学、神经系统疾病四个学科交叉为细分领域，建立了专注于神经退行性疾病的强大技术壁垒。
“士泽生物已经建立了CRISPR-Cas9基因编辑多能干细胞的高效编辑平台。2个诺奖平台加上4个交叉学科的技术积淀，从动物模型到临床前的一系列研究积淀，我们最终要实现重大神经退行性疾病大规模、低成本的干细胞应用。”李翔说。
生殖细胞研究的重要突破
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近日，在《科学》杂志上，日本的科研人员用小鼠胚胎干细胞，制造出了卵母细胞成熟所需的结构——卵巢中的卵泡。在干细胞制造的“体外卵泡”中，原始生殖细胞得以生成具有完整功能的卵子，这些卵子最终受精并孕育出了健康的小鼠后代。《科学》评论：“这项技术突破激发了生殖细胞研究的巨大潜力。”
图源：参考资料3
对于这项技术对于现有辅助生殖技术的影响，李翔对医麦客《峰客访谈》说，这项研究的核心突破是它在体外通过模拟中胚层的分化信号，在体外获得了卵巢体样的细胞，和分化的卵母细胞进行培养后进一步结构化，能够促进获得成熟的卵细胞，甚至能够在体外受精获得受精卵，移植到子宫后能够产生后代，这在学术概念上是一个很重要的突破。
但是这项技术离真正的临床转化应用还有一定的距离，包括核心工艺的稳定性、如何开展更进一步的体内模型的验证以及和监管部门的沟通，以及可能面临的伦理问题等，还有相当长的路线要走。
监管新政下的干细胞新药研发策略
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2021年8月17日国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心（CDE）公开征求《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见，旨在进一步规范和指导干细胞产品的药学研发和申报，促进干细胞产业发展。
（CDE）公开征求《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知
《原则》指出，按照药品进行研发和注册申报的干细胞产品需接受国家药品监督管理局(NMPA)的监管，符合《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《中华人民共和国药典》等相关法律法规的要求。供人体使用的干细胞产品的生产全过程应当符合《药品生产质量管理规范》(GMP)的基本原则和相关要求。
对于此，李翔认为监管部门正在扶持整个干细胞治疗产业的发展，海外发达国家在干细胞治疗临床结果上的积极信号，也是加速国内监管政策和公司成长的积极因素。
新政是基于2017年原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》的进一步深化和细化。从目前来看新政有几个核心的亮点：
第一，对于干细胞药物申报的细胞类型，将诱导性多能干细胞、分化细胞及基因修饰等内容都明确进行了说明。
对干细胞所使用的关键原辅料、辅助使用的生物材料做了进一步的明确；整个监管层对于干细胞和辅助技术的应用正持一种开放态度。
第二，对干细胞产业化的门槛和监管的力度有明确的加强，比如加强了所有原始来源信息的可追溯性；加强明确血清成分的要求，尽可能避免有血清和动物源的成分；一些关键的质量控制点的要求相对2017年版增强了。
此次监管层颁布的意见稿，在药物研发和申报上使细胞治疗产品按照药品管理，更为规范化，有利于真正在行业中有积淀、认真扎实做事的企业能够脱颖而出。
士泽生物从国际上带回了一些相对比较先进的产业化经验，将会结合国内的监管政策调整各个关键环节的落地，也希望士泽生物的关键产品管线能够尽快进入到临床阶段，最终服务到中国的患者。
谈到“创新”，李翔认为学术界和产业界的理解不同：学术界的创新需要去引领一个新的领域或者一个全新的理论，让大家来follow；而产业界的创新是导向要需要解决的问题，比如一款创新药的诞生，它一定是由各个维度的人在前面做铺垫，最后你要把早期科学研究、工艺、转化等各个环节聚集最终落实成产品。（如有问题可联系小编微信：Sushi_moon，十分感谢。）
参考资料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/Y9k9umyxz_RLrxgKjlHPzA
2.http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=2493b0f8ac1cce60
3.Takashi Yoshino et al., (2021) Generationof ovarian follicles from mouse pluripotent stem cells. Science Doi: 10.1126/science.abe0237
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